菜单

布比卡因缓释脂质体与DepoFoam给药系统

 
脂质体(liposomes)是由一层或多层双分子磷脂膜包裹水相所组成的微型球状物,可以是单室的、多室的或多囊的。单室脂质体由一个脂双分子层包裹水相形成,而多室脂质体由同心脂质层包裹水相形成。
    多囊脂质体 (multivesicular liposomes,MVL)是以贮库泡沫技术为基础的新型脂质体。MVL 内部由许多水性腔室以非同心圆的形式紧密填充构成,各水性腔室之间以脂质双分子层相隔,粒径1-100 um,具有较大的包封容积。
 当某个囊泡破裂时,药物只从破裂的囊泡释出,只有当 MVL 最外层的膜破裂,才会使包封的药物释放到外部介质中,这种独特的结构使其具有良好的缓释效应。囊泡的水相可以封存水溶性药物,磷脂膜可以转载脂溶性的药物,故被广泛地用做抗真菌药、抗肿瘤药、抗生素的载体。
脂质体具有以下特点:
(1)与细胞膜亲和力强,可增加被包裹药物穿透细胞的能力;
(2)靶向性好,使药物在肝、脾、肺、骨髓、淋巴、炎症以及肿瘤等部位分布大大增加;
(3)对药物的缓释作用,可以提高药物在局部的浓度,降低血药浓度,从而延长其作用时间并降低毒性。
Exparel缓释脂质体
2011年11月,美国FDA批准了Pacira制药有限公司开发的布比卡因(bupivacaine)1.3%脂质体注射用悬浮液,商品名为Exparel,用于直接注射至手术部位以帮助控制术后疼痛。
布比卡因
布比卡因(bupivacaine,BUP)是一种长效酰胺类局麻药物,通过激活电压依赖的钠通道起作用。pKa8.1,所以只有 15%以无电荷的形式存在组织的pH值中。无电荷的布比卡因跨过神经细胞膜,一旦带电就和其内的钠通道衔接并激活它们。来自其结合位点的布比卡因释放缓慢,比利多卡因作用时间更长。
其盐酸盐即盐酸布比卡因(bupivacainehydrochloride) 常用于臂丛神经阻滞、硬膜外麻醉、腰麻、癌症疼痛、术后疼痛等的治疗,有较长的作用时间、较强的麻醉效能、运动和感觉阻滞分离明显等特点。
布比卡因属非阿片类麻醉剂,常规注射剂(0.5%)仅能提供不到7h的止痛作用,而术后疼痛常可持续4.8~72 h且在此时间内最难控制,故现多使用内置导管或输注泵连续给予阿片类药物,致使管理不便并会出现多种有害不良反应。
DepoFoam缓控释脂质体给药系统
Exparel是将布比卡因与储库泡沫(DepoFoam)技术相结合的一种非阿片类局部镇痛药,该给药技术可在所需的时间范围内给药。Pacira宣称单剂Exparel可产生长达72 h的镇痛效果,并可减少这段时间内对阿片类药物的需求。
DepoFoam由英国Skyepharma公司发明,是缓控释脂质体平台专利技术。Depofoam是微米级的、蜂窝状的磷脂双层结构,实际上它是一种比较特殊的多室脂质体。当采用二次乳化法制备脂质体时,如果油相中含有甘油三酯,就会得到Depofoam。经过20多年的开发,Depofoam已经成为一种非常重要的缓释技术。它可以用来传递化学药物、蛋白质以及DNA等。
DepoFoam平台先后诞生过三个产品:DepoCyte(阿糖胞苷脂质体混悬液注射剂)、DepoDur(硫酸吗啡脂质体混悬液注射剂)以及DepoBupivacaine(布比卡因脂质体混悬液注射剂)。2007年,Depofoam被整体出售给Pacira,后者继续DepoBupivacaine的临床研究,并将其更名为EXPAREL并最终上市。
Exparel的每一个微小囊泡都是由许多含有布比卡因的含水腔室及隔开腔室的类脂双分子层构成,其内部结构类似于“泡沫状的矩阵”——含有布比卡因的水性腔室以非同心圆的形式构成,每个腔室与相邻的 腔室通过磷脂膜分隔开,中性磷脂则填充在腔室的交汇处,起到稳定结构的作用。这些在EXPAREL中发挥关键作用的辅料,是——DEPC、DPPG、胆固醇、三辛酸甘油酯。
脂质体颗粒的中值粒径为24〜31μm。脂质体悬浮在0.9%氯化钠溶液中。每个小瓶含有标称浓度为13.3mg / mL的布比卡因。
非活性成分及其标称浓度为:
胆固醇:4.7mg /mL;
1,2-二棕榈酰-sn-甘油基-3磷酸外消旋-(1-甘油)(DPPG):0.9 mg / mL;
三辛酸甘油酯:2.0mg /mL;
1,2-二棕榈酰磷脂酰胆碱(DEPC):8.2mg / mL。
EXPAREL的pH在5.8至7.4的范围内。